Ассоциация специалистов по изучению сарком проведет Онкошколу, вебинар для пациентов 23 декабря с 15 до 16:00 по московскому времени.
В рамках вебинара будут освещены основные проблемы, сопровождающие пациентов с саркомами мягких тканей и костей во время лечения, и пути их преодоления. Разберём эту концепцию со стороны хирурга и химиотерапевта, которые занимаются лечением сарком.
Приглашенный гость: Бочаров Александр, заместитель Председателя Правления Межрегиональной общественной организации «Содействие больным саркомой».
Модераторы: Борзов Кирилл Александрович, к.м.н., врач-онколог, заведующий онкологическим отделением хирургических методов лечения №9 (вертебральной онкологии) НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, соучредитель АСИС.
Тарарыкова Анастасия Алексеевна, врач-онколог онкологического отделения хирургических методов лечения №1 (опухолей мягких тканей, костей и кожи) НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, соучредитель АСИС.
План мероприятия: Роль нутритивной поддержки при сложных и комбинированных операциях на костях и мягких тканях. Борзов Кирилл Александрович.
Нутритивная поддержка и восстановление резервов при высокодозной химиотерапии сарком. Тарарыкова Анастасия Алексеевна.
Дискуссия, ответы на вопросы
Если у вас есть вопросы, касающиеся питания во время лечения, инфузионного, парентерального, зондового питания, диетического питания онкопацинтов, можете написать их нам на почту post@sarcoma.pro
Появление таргетной терапии значительно повлияло на результаты лечения большинства злокачественных заболеваний. В настоящей статье авторами приводится обобщение данных о применении эпигенетических молекулярно-нацеленных препаратов при саркомах мягких тканей и костей в виде обзора клинических исследовании (таблица 1). Приводим краткое содержание настоящей работы, которая, несомненно, является интересной с учетом поиска новых препаратов, который идет параллельно с изучением патогенеза сарком.
Prospects for Epigenetic Targeted Therapies of Bone and Soft-Tissue Sarcomas
Jun Wang, Arielle Elkrief, Wei Guo, Neerav Shukla, Mrinal Gounder, Marc Ladanyi, “Prospects for Epigenetic Targeted Therapies of Bone and Soft-Tissue Sarcomas”, Sarcoma, vol. 2021, Article ID 5575444, 7 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/5575444
Авторы перевода и редактирования: Тарарыкова А.А., Фалкина П.А. Учредитель и член АСИС, соответственно. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России
Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
ДНК-метилтрансферазы (DNA methyltransferases, DNMT) – это семейство ферментов, ответственных за метилирование ДНК за счет добавления метильной группы к пятому атому углерода (carbon atom number five, C5) цитозина. Учитывая роль DNMT в клеточной дифференцировке, модификации функции DMNT также были связаны с онкогенезом.
Ингибитор ДНК-метилтрансферазы следующего поколения (DNMTi) SGI-110 (гвадецитабин) представляет собой новый низкомолекулярный агент DNMTi, устойчивость которого к цитидиндезаминазе привела к более длительному периоду полужизни в водном растворе по сравнению с DNMTis первого поколения. Предполагается, что благодаря своим превосходным фармакокинетическим характеристикам новый препарат DNMTi гвадецитабин продемонстрирует превосходную противоопухолевую активность.
Основываясь на использовании гвадецитабина при гематологических злокачественных новообразованиях, Fischer et al обнаружили, что гвадецитабин был эффективен в снижении выживаемости клеток лейомиосаркомы в доклиническом исследовании[4]. В клеточной линии альвеолярной рабдомиосаркомы Darvishi et al. обнаружили, что лечение гвадецитабином снижает пролиферацию клеток, а также экспрессию FGFR4, ключевой рецепторной тирозинкиназы в рабдомиосаркоме. Помимо своей способности влиять на метилирование ДНК, также гвадецитабин индуцирует экспрессию провоспалительных антигенов на опухолевых клетках, обеспечивая обоснование ее роли в комбинации с агентами иммунотерапии. Действительно, Coral et al. проанализировали несколько линий опухолевых клеток, включая линию клеток остеосаркомы, MG63, и их результаты продемонстрировали способность гвадецитабина индуцировать экспрессию различных связанных с иммунитетом антигенов на раковых клетках человека. Этот эффект может улучшить иммуногенность этих опухолей с потенциальным применением в комбинациях в химио- и иммунотерапии сарком на основе этих доклинических данных в модели остеосаркомы [19].
Ингибиторы EZH2
Энхансер Zeste Homolog 2 (Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2) представляет собой гистоновую метилтрансферазу и центральную ферментативную субъединицу репрессивного комплекса polycomb 2 (polycomb repressive complex 2, PRC2). EZH2 катализирует триметилирование гистона H3 по Lys 27 (H3K27me3), что может негативно регулировать экспрессию гена. Он также может модулировать регуляцию клеточного цикла, восстановление повреждений ДНК, дифференцировку клеток и апоптоз. Аберрантная экспрессия EZH2 была обнаружена в различных подтипах саркомы, а также ассоциирована с плохим прогнозом.
Changchien et al. сообщили, что низкодифференцированная синовиальная саркома имеет более высокую экспрессию EZH2 по сравнению с монофазными и двухфазными синовиальными саркомами и что уровни EZH2 коррелируют с экспрессией Ki-67 и, как и ожидалось, H3K27me3. Кроме того, Yalcinkaya et al. подтвердили эти открытия и показали, что мутация или сверхэкспрессия EZH2 в саркомах мягких тканей была связана с большим размером опухоли и худшим прогнозом. Потенциальная клиническая эффективность применения этой мишени изучена при эпителиоидной саркоме, редкого гистологического и агрессивного подтипа саркомы мягких тканей.
INI1 (SMARCB1) представляет собой ген-супрессор опухоли, расположенный на хромосоме 22q11, который кодирует субъединицу комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF. Потеря INI1 характерна для эпителиоидной саркомы и играет решающую роль в ее патогенезе, нарушая функцию SWI / SNF, что вызывает аберрантную активность PRC2 и зависимость опухоли от активации EZH2 [30]. Ингибиторы EZH2 (EZH2i), как было показано, уменьшают рост опухоли и способствуют апоптозу и аутофагии на доклинических моделях различных гистологических типов опухолей, характеризующихся наличием активирующих EZH2 мутаций или измененной экспрессией EZH2. Ранняя активность была подтверждена в клинических испытаниях таземетостата у пациентов с солидными опухолями, несущими нарушение регуляции EZH2. Недавнее исследование фазы II продемонстрировало клиническую эффективность (частота общих ответов) у 26% пациентов со средней общей выживаемостью 19 месяцев. Это привело к одобрению FDA таземетостата для пациентов с метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомой.
Таземетостат также продемонстрировал активность в отношении низкодифференцированных хордом, исключительно редкой подгруппы INI1-отрицательных опухолей. В продолжающемся исследовании фазы I у пациентов детского возраста устойчивый ответ наблюдался у 2 из 4 пациентов с хордомой. Исследование NCT04705818 будет оценивать добавление дурвалумаба к таземетостату в когорте пациентов с солидными опухолями, включая пациентов с антрациклинорезистентной саркомой мягких тканей. Интересно, что некоторые пациенты с аберрантным EZH2 или INI1 оказываются устойчивыми к терапии EZH2i.
В одном исследовании аутофагия была предложена как возможный механизм лекарственной устойчивости к терапии ингибитором EZH2. Другой потенциальный механизм устойчивости к терапии ингибированием EZH2 может быть эпигенетически перекрестное взаимодействие между метилированием и ацетилированием. Huang et al. показали, что усиление ацетилирования H3K27 и онкогенное перепрограммирование влияют на ответ EZH2i и ограничивают противоопухолевую активность ингибиторов EZH2.
Ингибиторы LSD1
KDM1A (LSD1/BHC110) – первая флавинадениндинуклеотидная (FAD-) зависимая лизин-специфическая деметилаза, идентифицированная как катализирующая деметилирование моно- и диметилированного K4 или K9 на гистоне H3 (H3K4me1/2 и H3K9me1/2) . Аберрантная сверхэкспрессия LSD1 наблюдалась при различных злокачественных заболеваниях, в том числе саркомах, и тесно связана с дифференцировкой, пролиферацией, миграцией и инвазией опухоли, а также плохим прогнозом. Bennani-Baiti et al. исследовали роль экспрессии LSD1 в более чем 500 образцах сарком. При помощи оценки профилирования экспрессии генов и иммуногистохимии, авторы продемонстрировали, что LSD1 может быть сверхэкспрессирован в нескольких гистологических подтипах костных сарком и сарком мягких тканей, включая хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому. Ингибирование экспрессии LSD1 с использованием малых молекул приводит к подавлению дифференцировки опухолевых клеток, пролиферации, инвазии и миграции.
Для саркомы Юинга характерно слияние EWSR1-FLI1, которое имеет решающее значение для эпигенетического патогенеза саркомы Юинга из-за его участия в аномальном ремоделировании хроматина через ДНК-связывающие домены EWSR1-FL1. Они распознают микросателлиты с повторами GGAA, что, в свою очередь, приводит к рекрутированию гистон-ацетилтрансфераз в нуклеосому, вызывая разрыхление третичной структуры ДНК и транскрипцию генов. LSD1 связывается с EWSR1-FLI1 для изменения экспрессии генов и способствует прогрессированию заболевания. На сегодняшний день разработаны множественные ингибиторы LSD1 для лечения гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей, включая RG6016, GSK-2879552, INCB059872, IMG-7289, CC-90011, SP-2509 и SP-2577. Клиническое исследование SP-2577 при рецидиве саркомы Юинга (NCT03600649) в настоящее время открыто для набора пациентов. В доклинических исследованиях ингибирование KDM1A / LSD1 с помощью SP-2509, обратимого ингибитора, подавляло рост клеток в клеточной линии саркомы Юинга. Однако вторая группа исследователей обнаружила, что ингибирование активности каталитической деметилазы KDM1A было недостаточным при саркоме Юинга. Анализируя механизмы устойчивости к ингибиторам LSD1 при саркоме Юинга, Pishas и Lessnick сообщили, что клетки, устойчивые к SP-2509, сверхэкспрессируют гены множественной лекарственной устойчивости ABCB1, ABCC3 и ABBC5 после лечения SP-2509. Даже через несколько месяцев после отмены SP-2509 резистентность к SP-2509 все еще была очевидна, что указывает на необратимую природу эпигенетических состояний, вызванных лекарством. Pishas и Lessnick пришли к выводу, что резистентность к SP-2509 при саркоме Юинга могла быть связана с другими эпигенетическими механизмами. Комбинированные схемы ингибиторов LSD1 и других эпигенетических препаратов могут иметь большую активность, чем только ингибиторы LSD1. Haydn et al. обнаружили, что сопутствующее ингибирование LSD1 и HDAC синергетически индуцировало гибель клеток в клетках рабдомиосаркомы, сдвигая соотношение про- и антиапоптотических белков семейства BCL2 в пользу апоптоза, задействовав внутренний путь апоптоза. Эти результаты дают основание для оценки комбинации ингибиторов LSD1 с ингибиторами HDAC при саркомах мягких тканей.
Модификация ацетилирования
Ацетилирование гистонов – важная модификация контроля экспрессии генов. Гены-супрессоры опухоли подавляются в основном за счет увеличения активности HDAC и / или снижения активности гистоновых ацетилтрансфераз (HAT). Повышение активности HDAC и подавление активности HAT также может контролировать гены, связанные с апоптозом. Существует несколько ингибиторов HDAC (HDACi), действующих либо как ингибиторы пан-HDAC, либо как соединения, специфичные для отдельных ферментов HDAC класса 1 и 2. Было начато множество клинических испытаний препаратов, связанных с эпигенетическим ацетилированием, для лечения гематологических заболеваний и солидных опухолей. Таким образом, большое количество ингибиторов HDAC было разработано и широко исследовано на предмет их противоопухолевого потенциала. Примечательно, что FDA одобрило Zolinza (вориностат), Istodax (ромидепсин) и Beleodaq (белиностат) для лечения кожной и периферической Т-клеточной лимфомы и Farydak (панобиностат) для лечения множественной миеломы. Хотя разработка HDACi для лечения сарком костей и мягких тканей отстает от его применения при гематологических злокачественных новообразованиях, существует несколько клинических исследований, оценивающих использование HDACi для лечения сарком мягких тканей.
Вориностат и EDO-S101
Вориностат – один из наиболее широко используемых ингибиторов HDAC. В многоцентровое исследование фазы II рефрактерной саркомы мягких тканей было включено 40 пациентов, получавших вориностат после неэффективности 1 ( n = 8, 20%), 2 ( n = 10, 25%) или ≥3 ( n = 22, 55%) предшествующих линий химиотерапии. В этом исследовании медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость составляли 3,2 и 12,3 месяца соответственно. Показатели ВБП через 3 и 6 месяцев составили 58% и 29% соответственно, а подгруппа из шести пациентов имела длительно стабильное заболевание при сроке до десяти циклов лечения. Хотя объективный ответ на вориностат был низким в подгруппе, получавшей интенсивное предшествующее лечение, небольшая подгруппа пациентов имела длительную стабилизацию заболевания. Исследование фазы II, сочетающее вориностат и ингибитор протеасом бортезомиб, не продемонстрировало значительной активности у пациентов с СМТ. В настоящее время проводится несколько клинических исследований, направленных на оценку терапевтического эффекта комбинированных схем с вориностатом.
EDO-S101 (тиностамустин) – это новая гибридная молекула, состоящая из алкилирующего бендамустина и ингибитора HDAC – вориностата. До сих пор EDO-S101 исследовался преимущественно при гематологических злокачественных новообразованиях, и доклинические и ранние клинические результаты его эффективности при множественной миеломе обнадеживают. Исследования EDO-S101 при солидных злокачественных опухолях продолжаются.
AR-42 (OSU-HDAC42)
AR-42 (OSU-HDAC42) представляет собой новый ингибитор HDAC класса I / IIB на основе фенилбутирата, который в основном используется при лечении гематологических злокачественных новообразований. Доклинические исследования показали, что AR-42 может проявлять активность при саркомах опорно-двигательного аппарата. Murahari et al. проанализировали терапевтическое действие AR-42 при остеосаркоме in vitro и выявили, что он является мощным ингибитором жизнеспособности клеток остеосаркомы. Кроме того, было обнаружено, что этот агент индуцирует апоптоз клеток через активацию внутреннего митохондриального пути посредством активации каспазы 3/7 и подавления передачи сигналов AKT и BCL-XL. Murahari et al. сравнили два ингибитора HDAC, вориностат и AR-42, на клетках остеосаркомы и обнаружили, что AR-42 более эффективен. AR-42 до сих пор не проходил клиническую оценку в лечении сарком мягких тканей и костей, хотя экспериментальное исследование (NCT02282917), в которое набраны пациенты с вестибулярной шванномой и менингиомами, было начато.
Панобиностат (LBH589)
Панобиностат (LBH589) – новый ингибитор гистондеацетилазы гидроксамовой коричной кислоты, активный в отношении изоформ HDAC класса I и II при наномолярных концентрациях. Контроль заболевания панобиностатом впервые наблюдался у пациента с саркомой Юинга. Французская саркомная группа начала исследование фазы II панобиностата у 47 пациентов с распространенной СМТ различных подтипов. В этом исследовании у девяти пациентов (20%) не было прогрессирования заболевания через 3 месяца, а у шести пациентов – через 6 месяцев. К сожалению, ни у одного пациента не было частичного ответа, и только у 17 пациентов (36%) наблюдалась стабилизация заболевания как лучший ответ. Эти результаты демонстрируют, что, хотя у некоторых пациентов может наблюдаться стабилизация заболевания, эффективность монотерапии панобиностатом при поздних стадиях СМТ ограничена. Bauer et al. изучали эффективность комбинации панобиностата с иматинибом у 11 пациентов с рефрактерными метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта в исследовании фазы I. У одного из 11 оцениваемых пациентов был частичный ответ (ЧО), у 7 – стабилизация заболевания (СЗ), а у 3 – прогрессирование (ПЗ). Thomas et al. исследовали комбинацию панобиностата и эпирубицина в исследовании фазы I, в котором участвовали 20 пациентов с саркомами. У 12 из 20 пациентов отмечался эффект на лечение (1 – ЧО, 11 – СЗ, медиана общей выживаемости 8,3 месяца), в том числе у 8 из 14 пациентов, у которых ранее наблюдалось прогрессирование на терапии антрациклинами. Это исследование продемонстрировало, что режим лечения панобиностатом в сочетании с эпирубицином хорошо переносится и может проявлять активность в отношении опухолей, устойчивых к антрациклину (NCT00878904).
Таблица 1. Избранные клинические исследования эффективности эпигенетических препаратов при саркомах мягких тканей и костей.
10 ноября на юбилейном XXV Российском онкологическом конгрессе прошла секция онкоортопедии, которая в этом году была посвящена современным возможностям лечения гигантоклеточной опухоли.
Гигантоклеточная опухоль (ГКО) представляет собой местно-агрессивное новообразование, вызывающее деструкцию костей. Поскольку данная опухоль чаще всего локализуется в эпифизарной/метафизарной области длинных трубчатых костей, могут возникать серьезные осложнения, связанные с вовлечением в процесс суставов. Однако ГКО способна поражать любую кость, включая кости таза и позвоночник, что иногда приводит к серьезным неврологическим нарушениям.
Заболевание встречается относительно редко. В США на долю ГКО приходится примерно от 3 до 5 % всех первичных опухолей костей и от 15 до 20 % всех доброкачественных новообразований костей. Существуют разные подходы к лечению ГКО, при этом хирургическое вмешательство является предпочтительным. В связи с высоким риском развития местного рецидива, который может достигать 10–75 %, с переменным успехом применяются различные методы обработки участка поражения. Однако проблема снижения и контроля риска развития местного рецидива по-прежнему остается актуальной.
В секции участвовали ведущие специалисты, прицельно занимающиеся данной патологией. Ведущим спикером секции был профессор Piotr Rutkowski (https://twitter.com/rutkowskip1972?s=20) , заведующий отделением меланомы, сарком мягких тканей и костей Национального исследовательского института онкологии Марии Склодовской-Кюри (Варшава, Польша), заместитель директора по национальной онкологической стратегии и клиническим исследованиям, член Международного Комитета ASCO. Профессор P. Rutkowski является одним из признанных международных лидеров в лечении сарком и автором ключевых исследований по эффективности лекарственного лечения гигантоклеточной опухоли, а именно применения деносумаба.
В секции впервые были освещена проблемы лечения ГКО (д-р Тарарыкова А.А., д.м.н. Соколовский А.В., к.м.н. Бадыров Р.Н., д-р Кабардаев Р.М., к.м.н. Сушенцов Е.А.), патоморфологической диагностики (д.м.н. Рогожин Д.В.) и рентгенологической оценки заболевания (к.м.н. Федорова А.В.). Большинство вопросов и ведущая тема дискуссии касались верификация ГКО, в том числе с использованием ИГХ-маркера G34W, экспрессия которого определяется в 95-98% случаев заболевания. К сожалению, в настоящее время, данное исследование доступно лишь в двух крупных детских онкологических клиниках РФ, но не доступно в рутинной практике взрослых. Мы надеемся, что такие открытые обсуждения и дискуссии на масштабных площадках должны повлиять на ситуацию в лучшую сторону. Другая проблема касалась выбора правильных критериев для выполнения широкой или экономной резекции с учетом применения деносумаба неоадъювантно. Мнение спикеров и модераторов сессии (д-р Тарарыкова А.А., к.м.н. Валиев А.К., проф. и д.м.н. Мусаев Э.Р., д.м.н. Рогожин Д.В., проф. и д.м.н. Тепляков В.В.) разделилось. Вопрос остается открытым, а мы ожидаем публикации и выхода в свет новых результатов эффективности деносумаба при ГКО.
Мы надеемся, что в следующем мероприятии смогут принять участие радиологи, так как тема применения протонной терапии при сложных случаях ГКО становится все более актуальной. Такие случаи в мировой практике единичны, но все же есть. По мнению проф. P. Rutkowski «протонная терапия, как и другие методы лучевой терапии, следует рассматривать как терапию спасения, в тех случаях, когда есть противопоказания к деносумабу. И, конечно, протонная терапия может использоваться при локализации опухоли в позвоночнике, хотя такой опыт в мире единичен». По результатам опроса, инициированного ассоциацией, один респондент наблюдал пациента с ГКО после проведения протонной терапии, два – направляли пациентов на протонную терапию, но пациентам было отказано в лечении. Самый интересный вопрос из опроса, инициированного ассоциацией, касался тактики лечения молодых женщин, которые планируют беременность. Во время дискуссии модераторы и спикеры сессии единогласно пришли к общему мнению, что в таких случаях необходим индивидуальный подход и наблюдение в референтных центрах.
Живая дискуссия и поднятые проблемы показали, что 2,5 часов для редкого заболевания недостаточно, а это означает, что мы встретимся еще! Мы благодарим наших модераторов, спикеров секции, респондентов опроса и участников секции, которые очно и онлайн участвовали в работе секции.
Основным критерием для закупки любого препарата должна быть его эффективность, а не страна-производитель. Однако согласно проекту правительственного постановления интересы детей не учитываются.
Каждое искусственное ограничение в закупках — шаг к лекарственному дефициту, а затем и к катастрофе. Об этом не раз предупреждали врачи и общественники. Но даже прошлогодний беспрецедентный лекарственный кризис не стал уроком для тех, для кого вытеснение работающих лекарств — это патриотизм и забота об отечественном производителе. Хороший был кризис, можем повторить?
Алексей Александровия Масчан
Фото: Юлия Ласкорунская
Что же произошло?
15 ноября в российских СМИ появилась новость о проекте правительственного постановления, который получил название «второй лишний». Почему «второй лишний»? Потому что этот проект гласит: если на государственные и муниципальные торги по некоторым наименованиям лекарств выходит хоть одна компания, производящая соответствующее лекарство в России (или в любой другой стране Евразийского экономического союза) по полному циклу, от сырья до упаковки, то она автоматически становится победителем. Заявки от других производителей в этом случае не рассматриваются.
«Мы приветствуем производство качественных российских лекарств. Но нельзя, говоря о стимулировании развития отечественной фармы, искусственно создавать неконкурентную среду, искусственно вытеснять с рынка проверенные препараты, — говорит доктор медицинских наук Алексей Масчан, заместитель генерального директора Центра детской гематологии имени Дмитрия Рогачева. — А сейчас у Минпромторга возникла идея дальнейшего ужесточения. Нет сомнений, что дальше они попытаются распространить новый опыт и на другие препараты — хотя в реальности в России пока очень мало производств полного цикла. Зарубежные лекарства, лишенные доступа к госзакупкам, просто уходят с российского рынка. И в ситуации, когда они понадобятся, их может уже физически не быть в России. Мы не раз такое видели».
Новое предложение Минпромторга — это катастрофически плохо, как и «третий лишний». И это, к сожалению, не ошибка, а сознательная политика.Алексей Масчан,заместитель генерального директора НМИЦ ДГОИ
Сейчас в списке лекарств, на которые должно распространяться новое постановление, 15 наименований. Это противовирусные, противоопухолевые, антидиабетические и противотуберкулезные препараты. Четыре лекарства из списка активно применяются онкологами и гематологами, причем три из них — как взрослыми, так и детскими. Впрочем, речь идет о пилотном проекте, а это означает, что в планах Минпромторга — дальнейшее расширение этого списка.
Еще до публикации проекта постановления врачи, общественные и пациентские организации выражали крайнее беспокойство. Основным критерием для закупки препарата должна быть его эффективность, а не страна производства! Чем больше на российском рынке возникает ограничений на доступ к известным, давно проверенным лекарствам, тем хуже для качества оставшихся препаратов, тем сложнее обеспечить своевременное лечение, тем меньше мотивации у участников рынка. И самое страшное — есть риск вскоре снова столкнуться с ситуацией, когда детей и взрослых нечем лечить.
История вопроса
Несколько лет назад для госзакупок лекарств было введено правило, получившее название «третий лишний» (постановление Правительства РФ № 1289 от 30.11.2015 г.). Согласно этому постановлению, государственные и муниципальные заказчики в ходе торгов не могут принимать заявки от зарубежных производителей лекарств, если на эти торги поступило не менее двух заявок на поставку препаратов с тем же международным непатентованным наименованием (то есть фактически с тем же действующим веществом) от производителей из стран ЕАЭС. При этом, однако, в «третьем лишнем» не было требования «полного цикла» — то есть требования, чтобы в стране были локализованы все стадии производства, от сырья до упаковки.
Декларируемой целью правила «третий лишний» была поддержка отечественных фармпроизводителей. Но в то же время оно стало серьезным ударом для пациентов и врачей. Сочетание «третьего лишнего» и неудовлетворительной ценовой политики за последние несколько лет регулярно приводило и к проблемам с качеством, и к дефициту жизненно важных лекарств из-за ухода производителей с российского рынка.
С уходом иностранных компаний стали исчезать самые необходимые лекарства — те, без которых уже нельзя никак. Алексей Масчан,заместитель генерального директора НМИЦ ДГОИ
А в 2020 году в онкологии и вовсе разразился полномасштабный лекарственный кризис: многие болезни оказалось просто нечем лечить! Правительству пришлось срочно выводить из-под действия «третьего лишнего» ряд дефицитных онкологических препаратов, а также придумывать механизм оперативного пересмотра закупочных цен. Даже после этого ситуация нормализовалась далеко не сразу — и мы можем только гадать, какой ценой для сотен больных, у которых каждый день на счету.
Онкологические и гематологические
Предполагается, что под действие «второго лишнего» подпадут следующие популярные противоопухолевые препараты:
Ритуксимаб — препарат, используемый при лечении В-клеточных лимфом, хронического лимфолейкоза и некоторых аутоиммунных заболеваний. В России сейчас представлен торговыми наименованиями «Ацеллбия», «Мабтера» и некоторыми другими.
Иматиниб — старейший таргетныйпротивоопухолевый препарат, основа лечения при хроническом миелоидном лейкозе. Применяется также в случаях острого лимфобластного лейкоза, осложненных определенной генетической «поломкой», и при некоторых редких опухолях. Торговые наименования — «Гливек», «Иматиниб», «Филахромин» и многие другие.
Бевацизумаб — лекарство, которое не дает опухоли строить собственную сосудистую сеть, а значит, мешает ее кровоснабжению и сдерживает ее рост. Этот препарат является неотъемлемым компонентом терапии при целом ряде онкологических заболеваний. Известен под торговыми наименованиями «Авастин» и «Авегра».
Трастузумаб — препарат, который, в отличие от трех предыдущих, почти не применяется в детской онкологии, но очень важен для взрослой. Этот препарат играет ключевую роль в лечении одного из самых опасных вариантов рака молочной железы. Наиболее известные торговые наименования — «Гертикад» и «Герцептин».
«Это катастрофически плохо»
Мы попросили Алексея Масчана прокомментировать ситуацию.
Что означает проект, предложенный Минпромторгом, для всех нас?
Новое предложение Минпромторга — это катастрофически плохо, как и «третий лишний». И это, к сожалению, не ошибка, а сознательная политика. Еще семь лет назад, когда только собирались принимать постановление «третий лишний», мы говорили — и я говорил! — что из-за вытеснения зарубежных препаратов пострадает качество лечения, пострадают пациенты. Так оно и оказалось.
Расскажите, что это может означать с точки зрения обеспеченности теми конкретными лекарствами, которые упомянуты в проекте. Например, ритуксимаб?
Да, есть российский ритуксимаб «Ацеллбия» производства компании «Биокад». Мы довольны этим препаратом, он эффективен. И, кстати, его эффективность легко можно проконтролировать на лабораторном уровне; остальные мы можем проконтролировать только по результатам лечения… Но нельзя, чтобы на рынке была только «Ацеллбия». Потому что не может, не должна обеспеченность лекарством зависеть только от одного производителя! Помните, как в прошлом году нас уверяли, что один производитель сможет обеспечить всю страну винкристином? Но «что-то пошло не так», и больные остались без лекарства.
Да, если в стране есть производство полного цикла, то нет такой зависимости от зарубежных поставщиков сырья. Но может произойти что угодно, любой технологический сбой. А тут выяснится, что все другие лекарства с тем же действующим веществом уже ушли из страны. Что будем делать? Ритуксимаб, кстати, в прошлом году был выведен из-под «третьего лишнего». Почему? Потому что потребность в лекарстве резко выросла, и невозможно было справиться только своими силами.
И еще один момент. Ритуксимаб — это биологический препарат, и у него не дженерики, а биоаналоги. Все биоаналоги хоть немножко, да различаются. И реакции на них разные у разных людей. Если больному не подходит одно лекарство, ему по индивидуальным показаниям должно быть назначено другое, с аналогичным действием. Но опять-таки — как это сделать, если другого лекарства на российском рынке уже просто не будет?
А другие лекарства? Например, иматиниб?
Та же история — нельзя, чтобы в распоряжении врачей был один препарат. Скажем, бывает, что на определенном препарате мы видим ухудшение ответа на терапию при хроническом миелолейкозе: число опухолевых клеток начинает расти. Иногда проблему решает замена препарата на другой с тем же действующим веществом. А если его будет не на что заменить? Никакие меры не должны приниматься в ущерб пациентам. У них нет времени ждать.
Примите участие в дискуссии!
Проект постановления проходит стадию публичного обсуждения на портале regulation.gov.ru
Всероссийский союз пациентов направил обращение Председателю Государственной Думы Федерального Собрания Российской Федерации Вячеславу Володину в связи с угрожающей ситуацией, которая сложилась с одной из наиболее успешных систем льготного лекарственного обеспечения пациентов, страдающими высокозатратными нозологиями (ВЗН) – 14 ВЗН.
В обращении содержится просьба вмешаться в создавшуюся ситуацию и при рассмотрении проекта федерального закона «О федеральном бюджете на 2022 год и на плановый период 2023 и 2024 годов» (законопроект № 1258295-7) предусмотреть необходимое увеличение бюджета для сохранения уровня лекарственного обеспечения пациентов, страдающих высокозатратными нозологиями.
Речь идет об увеличении бюджета на 2022 год в размере 90 млрд рублей, на 2023 год – 97,2 млрд рублей, на 2024 год – 105, 24 млрд рублей.
За период с 2012 по 2021 год число пациентов в федеральном регистре ВЗН выросло более чем в два раза – со 100 тыс. человек до 227 тыс. человек, при этом финансирование за этот же период выросло с 51,9 млрд. рублей лишь до 62 млрд. рублей.
Это привело к существенному дефициту финансирования уже в 2021 году, для преодоления которого ФКУ «Федеральный центр планирования и организации лекарственного обеспечения граждан» Минздрава России был вынужден в августе – сентябре 2021 года проводить опережающие закупки за счет средств бюджета 2022 года.
По данным сайта государственных закупок в текущем году будут отгружены препараты примерно на 10 млрд.руб. за счет бюджетных ассигнований следующего года.
Принимая во внимание данные 2021 года, программа ВЗН-2022 при отсутствии дополнительного финансирования будет иметь дефицит более 20 млрд руб, из которых более 10 млрд. – естественный дефицит, обусловленный увеличением потребности, и еще около 10 млрд. руб. – за счет расходования средств программы 2022 года на обеспечение потребностей пациентов в 2021 году.
Потребность в лекарственных препаратах в рамках ВЗН ежегодно растет и это связано с несколькими факторами:
ростом федерального регистра за счет увеличения продолжительности жизни пациентов и включения вновь выявленных – ежегодный прирост в среднем 8%;
увеличением дозировок или переходом на терапию более дорогостоящими лекарственными препаратами в случае появления осложненных форм заболеваний или выявления неэффективности проводимой терапии;
лечением заболеваний, дозировки лекарственной терапии при которых зависят от веса пациента, таким образом объективной реальностью является постепенное увеличение дозировок у детей, а это около 15% от общего числа пациентов в Федеральном регистре.
ВСП неоднократно выступал с предложением увеличить финансирование программы, возобновить закупки лекарств с переходящим трехмесячным остатком и выделить под это дополнительные средства.
О программе 14 ВЗН
Программа 14 ВЗН реализуется в соответствии со статьями 14 и 44 Федерального закона № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» и постановлением Правительства РФ от 28.11.2018 г. № 1416. Программа позволяет экономить бюджетные средства, осуществляя централизованные закупки лекарственных средств, вести федеральный регистр всех пациентов, а пациентам получать лекарственные средства по факту наличия определенного заболевания, без привязки к статусу «инвалид». Реализация вышеуказанных социальных гарантий позволила значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, сократилось количество госпитализаций, значительная часть пациентов смогла вести полноценный образ жизни и интегрироваться в общество.
