Новости

ФФОМС ПРЕДЛАГАЕТ ОТКАЗАТЬСЯ ОТ ОПЛАТЫ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПО КСГ

Замруководителя ФФОМС Ольга Царева сообщила, что в 2023 году фонд намерен апробировать систему оплаты за каждую схему таргетной терапии при онкозаболеваниях, а не по клинико-статистическим группам (КСГ). Ранее Царева говорила, что оплата по КСГ позволяла клиникам некоторых регионов выбирать наиболее дешевые схемы, сокращая таким образом расходы на терапию в структуре тарифа. 

Выступая на форуме «Инновационная онкология», Ольга Царева подчеркнула, что если отказ от КСГ окажется неоправданным и расходы на терапию критически вырастут, фонд вернется к предыдущей модели.

Каких именно схем и КСГ коснется пилотный проект, пока неизвестно. Vademecum запросил разъяснений ФФОМС по этому поводу.

В 2021 году за счет ОМС была проведена лекарственная терапия при онкозаболеваниях на 220,2 млрд рублей, из них 117,5 млрд рублей потребовались на лечение в условиях дневного стационара. На таргетную терапию пришлось 20%, и доля эта растет ежегодно, начиная с 2019 года. В 2020 году в круглосуточном стационаре доля назначения дорогостоящих препаратов составляла 12,4% (14,2% – в дневном стационаре), в 2019 году – 7,2% (6,1% – в дневном).

Фонды и медорганизации расходятся в понимании того, какой метод оплаты химиотерапии является оптимальным. В ЦЭККМП поддерживают систему КСГ, которая усредняет стоимость оплаты лекарственной терапии онкозаболеваний, за счет этого, по мнению экспертов центра, удается соблюсти баланс между более и менее выгодными лекарственными схемами и не допустить перерасхода годового бюджета ФФОМС.

«Мы снова вынуждены напоминать об этом, хотя вроде бы понятно. Задача разработчиков КСГ – это сделать сбалансированную систему распределения расходов. Мы не больше, чем другие граждане можем влиять на размер средств на онкологию и здравоохранение. Модель КСГ тоже на общую сумму не влияет, а представляет собой систему по делению пирога на куски разного размера. Да, размер куска будет зависеть от того, как выглядит КСГ, но размер пирога от этого никак не зависит. Это условия, в которых мы работаем, и если мы разрежем так, что кому-то не достанется ничего, то это очевидное банкротство системы», – говорила в начале 2022 года советник руководителя ЦЭККМП Мария Авксентьева.

Ольга Царева, представляя интересы плательщика, не раз выступала против того, что онкодиспансеры могут использовать выгодные им схемы при применении наиболее дорогостоящих КСГ для таргетной терапии. К примеру, в августе 2021 года на форуме руководителей онкодиспансеров Царева говорила, что 87% счетов с использованием наиболее дорогой химиотерапевтической стационарной КСГ st19.074 13-го уровня в России проходили с самой недорогой лекарственной схемой из трех возможных.

В то же время медорганизации отмечают невыгодные тарифы на ряд лексхем. В июне 2022-го заместитель директора по лечебной работе НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Константин Лактионов, чье учреждение впервые работает по КСГ, рассказал, что ряд клиник вынуждены отказываться от современных лекарств из-за того, что они не покрываются тарифом: «Медучреждения вынуждены главенствоваться экономическим запросом, а не медицинской составляющей – это плохо и вызывает большие опасения. Если это происходит на раннем уровне КСГ, где затраты неочевидны, учреждения идут на использование немаржинальных схем, а если мы говорим об инновационных препаратах, где ценовая политика и финансовая токсичность очень высокая, механизм финансовой толерантности привел к тому, что ряд из них утеряны для онкобольных, эти схемы не назначаются или назначаются в единичных случаях».

В Методические рекомендации по оплате медпомощи по ОМС на 2022 год входит 761 схема для лечения онкозаболеваний, они могут быть использованы в 17 КСГ в круглосуточном и дневном стационарах для лечения солидных опухолей. Для терапии онкогематологических заболеваний у взрослых предусмотрено 11 химиотерапевтических КСГ в круглосуточном и 14 – в дневном стационаре. Для оплаты лекарственной терапии среди детей с онкозаболеваниями предусмотрены по три КСГ в каждом из типов стационаров.

UPD.В ФФОМС пояснили Vademecum, что идея вывести оплату таргетной терапии из системы КСГ является частью процесса подготовки программы госгарантий на 2023 год. Предложение касается как федеральных, так и региональных клиник. Специалисты фонда надеются (если новую систему все же введут), что доступность таргетных препаратов для населения увеличится: их применение не станет ограничено стоимостью КСГ, а значит будет компенсироваться «более полно» клинкам, активнее всего применяющим инновационную терапию.

Источник: Vademecum

ФОМС разъяснил способы оплаты лечения онкопациентов в детских больницах до 21 года

Федеральный фонд ОМС направил в регионы разъяснения по способам оплаты лечения пациентов в возрасте до 21 года при отдельных онкологических заболеваниях в детских больницах. Такие случаи требуют проведения медико-экономической экспертизы, а при необходимости — экспертизы качества медицинской помощи.

Федеральный фонд ОМС (ФОМС) обновил расшифровку клинико-статистических групп (КСГ) заболеваний с учетом особенностей оказания медицинской помощи, определенных приказом Минздрава № 344н от 20.05.2022, утвердившего перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых достигшие совершеннолетия пациенты вправе до 21 года наблюдаться и продолжать лечение в детской медорганизации. Территориальные фонды должны использовать документ (письмо № 00-10-26-2-04/9864 от 30.08.2022) при оплате медицинской помощи за счет средств ОМС в 2022 году, начиная с 1 сентября.

ФОМС обращает внимание специалистов на изменение листов «Группировщик», «Группировщик детальный» и «Структура справочников», а также на выделение возрастной категории пациентов «7» — от 0 до 21 года.

Сообщается, что случаи продолжения лечения пациентов в возрасте до 21 года при отдельных онкологических заболеваниях с целью продолжения лечения, которое начато в возрасте до 18 лет, в детской медицинской организации по схемам лекарственной терапии, описанным в клинических рекомендациях для возрастной категории «дети», оплачиваются в рамках клинико-статистических групп заболеваний st08.001 и ds08.001 «Лекарственная терапия при злокачественных новообразованиях других локализаций (кроме лимфоидной и кроветворной тканей), дети», st08.002 и ds08.002 «Лекарственная терапия при остром лейкозе, дети», st08.003 и ds08.003 «Лекарственная терапия при злокачественных новообразованиях лимфоидной и кроветворной тканей, дети».

При этом классификационным критерием отнесения данного случая к соответствующей КСГ служит комбинация кода возрастной категории пациента «7», кода диагноза основного заболевания по МКБ-10 и кода услуги А25.30.014 «Назначение лекарственных препаратов при онкологическом заболевании у детей».

Дополнительно отмечается, что данные случаи требуют проведения медико-экономической экспертизы, а при необходимости — экспертизы качества медицинской помощи.

Источник: Медвестник

Платные условия бсплатного лечения

Всероссийский союз пациентов обратился в Минздрав РФ с просьбой повлиять на больницы, которые при плановой госпитализации требуют результаты ПЦР-теста на коронавирус, но при этом не предлагают сдать его бесплатно по ОМС.

В Минздраве разъяснили, что такое требование классифицируется как необоснованный отказ в оказании медпомощи. Но в союзе утверждают, что пациенты по-прежнему вынуждены делать анализы за свой счет и не рискуют жаловаться в вышестоящие инстанции, так как боятся испортить отношения с медработниками или вовсе получить отказ в госпитализации.

В период пандемии COVID-19 во Всероссийский союз пациентов (ВСП) поступают массовые обращения граждан, столкнувшихся с проблемами при плановой госпитализации в стационары РФ по полису ОМС. В письме (есть у “Ъ”) министру здравоохранения Михаилу Мурашко сопредседатели ВСП Ян Власов и Юрий Жулев указывают, что медицинские организации требуют ПЦР-тест на коронавирус и при этом не предлагают сдать его бесплатно.

Больницы ссылаются на Программу государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2022 год, в которой якобы бюджет на это не заложен.

«В результате пациент вынужден выполнять данное исследование за свой счет. Это нарушает право на получение бесплатной медицинской помощи, записанное в ст. 11 закона «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»»,— говорится в обращении.

Союз пациентов отмечает, что больше всего от незаконных требований страдают россияне с хроническими инвалидизирующими заболеваниями. Им нужны неоднократные госпитализации для курсовых многолетних лечений, поэтому регулярное тестирование стоимостью примерно 2 тыс. руб. значительно обременяет их бюджет. В письме министру подчеркивается, что большинство граждан, обратившихся в ВСП и получивших рекомендацию жаловаться в вышестоящие инстанции, все же не делают этого. Люди боятся отказа в госпитализации и осложнения отношений с медработниками. Кроме того, медицинские страховые организации, представляющие интересы пациентов в рамках программы ОМС, в ответ на обращения граждан зачастую заверяют, что ПЦР-тест нужно сдавать платно.

Минздрав РФ оперативно отреагировал на обращение пациентского союза. Ведомство отметило, что «временный порядок приема пациентов медорганизациями в условиях распространения новой коронавирусной инфекции» не устанавливает требования о проведении лабораторного исследования на наличие COVID-19 перед плановой госпитализацией на догоспитальном этапе. Анализ проводится только при наличии медицинских показаний — признаков острого простудного заболевания, не исключающих коронавирус, наличия положительного результата экспресс-тестирования на ковид или собственно коронавирусной инфекции. При этом подчеркивается, что ПЦР-тест делают за счет средств ОМС, а расходы на это включаются в стоимость законченного случая лечения. Эти затраты заложены в Программу госгарантий на 2022 год и на плановый перед 2023–2024 годов.

Таким образом, заключили в Минздраве, требование предоставить результаты теста на коронавирус до госпитализации в стационар является нарушением, классифицируется как необоснованный отказ застрахованным лицам в оказании медпомощи по ОМС и влечет за собой штрафные санкции для медорганизации.

Вместе с тем, как убедился “Ъ”, больницы продолжают требовать от пациентов самостоятельно доказать отсутствие коронавируса. Так, на сайте Больницы скорой помощи Томска среди перечня документов для плановой госпитализации отдельно выделен отрицательный ПЦР-тест на COVID-19 «давностью не менее 48 часов». На сайте челябинского Областного перинатального центра указано, что «в целях профилактики заносов и распространения коронавирусной инфекции и в соответствии с приказами минздрава области все пациенты при плановой госпитализации должны предъявлять результаты обследования методом ПЦР на COVID-19». Срок сдачи анализа — не ранее чем за семь дней до госпитализации; срок поступления в стационар — не позднее суток после получения результата. Отмечается, что обследование должно проводиться по месту жительства, однако возможность сдать тест по полису ОМС не оговаривается. Telegram-канал перинатального центра Краевой клинической больницы №2 Краснодара сообщил, что в случае не только плановой, но и экстренной госпитализации беременные женщины должны предоставить результаты ПЦР-теста, сделанного не позднее чем за 48 часов. На сайте Детской инфекционной клинической больницы №6 Москвы также предупреждают, что для плановой госпитализации по-прежнему необходим ПЦР-тест. Правда, сделать его предлагают за 24 часа до госпитализации в приемном отделении больницы по предварительной записи (по страховому полису).

«Минздрав прямо говорит в своем письме, что деньги на ПЦР-тесты медицинским учреждениям выделены. Таким образом, больницы имеют возможность проводить различные экспресс-тесты пациентам во время госпитализации. Почему они этого не делают, не могу сказать. Возможно, экономят деньги,— прокомментировал Юрий Жулев.— А без ПЦР-теста, разумеется, пациента не могут госпитализировать, чтобы не создавать риски для других больных и персонала». Господин Жулев подчеркнул, что проблема не только приобрела системный характер, но и вызывает социальную напряженность, и выразил надежду, что разъяснение Минздрава поможет «изменить ситуацию к лучшему».

16.08.2022 Ответ Минздрава России по вопросу требования запрета взимания платы за оказание медицинской помощи

25.07.2022 Обращение ВСП в Минздрав России по вопросу требования запрета взимания платы за оказание медицинской помощи

Источник: Всероссийский союз пациентов

Принять участие в опросе на тему доступности инновационных препаратов

Приглашаем вас принять участие в опросе на тему доступности инновационных препаратов в Российской Федерации, который проводит Всероссийский союз пациентов (ВСП).

Ссылка на анкету:

https://forms.yandex.ru/u/62e24e0ce29ddee781c5b73f/

ВСП добивается максимального сокращения сроков между разработкой инноваций и их внедрением у нас в стране. Мы также считаем, что доступность инноваций – это не только их регистрация, но и введение в государственную систему здравоохранения, для того чтобы они были бесплатны для пациентов.

Результаты опроса будут представлены органам власти, СМИ, общественности на III Форуме пациент-ориентированных инноваций, который уже третий год подряд проводит в сентябре ВСП.

От ваших ответов во многом зависит успешность продвижения актуальных задач развития инновационной терапии и интересов пациентов.

III Форум пациент-ориентированных инноваций состоится 29 сентября в онлайн-режиме на сайте https://forum-vsp.ru/inno3

Саркомы на ASCO 2022: плоды гистотип-специфического подхода в исследованиях от IB до III фазы

Все больше и больше на конференциях, посвященных саркомам, мы видим тенденцию на изучение исследовательских препаратов (ИП) в гомогенных группах, а с учетом орфанности заболевания речь идет об анализе малых групп пациентов с достаточно тяжелым и долгим периодом набора. Кроме того, поставлен акцент на подборе ИП (или синергизма при их комбинации) исходя из понимания принципа его действия и соответствующем выборе адекватных конечных точек в исследовании. Эти критерии необходимо соотносить с гистологическим типом саркомы, ее биологией и течением заболевания. Несмотря на практическую сложность с набором такой группы, как показывает прошедшая конференция ASCO 2022, это возможно, причем не только при проведении исследований ранних фаз, но и в рандомизированном исследовании III фазы. Решение очень простое и довольно понятное – это многоцентровая и международная кооперация саркомных центров, а также четкие критерии набора, учитывающие частоту встречаемости гистологического типа и возможности (или доступности) лечения участвующих в исследовании центров. Почему речь идет о доступности лечения в рамках КИ? Потому что помимо новых ИП существует ряд открытых вопросов в уже имеющихся схемах лечения. Это не отменяет роль трансляционных исследований, которые дают нам все больше информации относительно биологии сарком.

Пожалуй, самым значимым по своему содержанию и смыслу является исследование III фазы по оценке эффективности топотекана/циклофосфамида и высоких доз ифосфамида у пациентов с рецидивной или первичной рефрактерной саркомой Юинга (rEEcur), которое является первым в истории рандомизированным контролируемым исследованием второй линии при саркоме Юинга (СЮ) [1]. Пятилетняя общая выживаемость для первично-локализованной СЮ в возрасте <20 лет составляет 70-75%. У пациентов с рецидивом заболевания при неэффективности стандартной терапии прогноз значительно хуже. До получения результатов исследования rEECur у нас было очень мало данных для выбора тактики лечения таких пациентов. Из четырех изученных схем либо проспективных исследований II фазы не было вообще (иринотекан/темозоламид), либо исследование было с небольшим набором пациентов, где сообщалось только о частоте объективного ответа (ЧОО).

Чтобы провести рандомизированное исследование редкого заболевания, авторы сформировали группу, в которую вошли 13 европейских стран, Новая Зеландия и Австралия, а также более 15 организаций, включая исследовательские консорциумы, научные центры, национальные и пациентские организации. Такое международное сотрудничество неминуемо связано с длительным периодом подготовки, где для планирования, финансирования и старта исследования требуется несколько лет, для завершения необходима максимально возможная отдача. К решению этой задачи авторы подошли несколькими способами.

Был выбран байесовский дизайн исследования с включением 4 групп, что позволило изучить различные схемы лечения. Исследование, в общем, состояло из II и III фазы, первичной конечной точкой для II фазы была ЧОО, а для III фазы – бессобытийная выживаемость (БСВ). На основе выбранной первичной конечной точки во II фазе и методом «исключая лишнего» в итоге в III фазе оставались всего две схемы. Это было сделано для того, чтобы можно было быстро перейти к III фазе, сравнив два лучших режима. У такого подхода есть очевидный минус – существует вероятность того, что режим, исключенный во время II фазы, может оказаться столь же эффективным, как и один из окончательных режимов в III фазе: если ЧОО не является хорошим суррогатом БСВ, то исключенный рукав может быть лучше, чем оставшийся. Еще одна уникальность исследования заключалась в том, что рандомизации между всеми четырьмя группами не требовалось. Пациенты и врачи, участвующие в исследовании, должны были согласиться только на рандомизацию в две или более группы испытаний. Приемлемые схемы сообщались после регистрации, но до рандомизации. Такой подход был использован для максимального увеличения числа пациентов с редким заболеванием, поскольку предполагалось несколько проблем. Некоторые схемы могут быть недоступны в определенных странах, пациент может не соответствовать критериям включения в одну из конкретных групп (схем) лечения или пациент или врач могут отказаться от конкретной группы (схемы) лечения.

Так, в группу с ифосфамидом было набрано всего 78 пациентов, хотя набор был открыт до апреля 2022 г., а в группу с топотеканом/циклофосфамидом – 162, в то время как в исключенных группах с гемцитабином/доцетакселом и иринотеканом/темозоламидом было набрано 72 и 127 пациентов соответственно. Причина заключается в том, что большее количество и исследователей, и пациентов отказывались на этапе до рандомизации от лечения в группе с ифосфамидом. Это связано как с возможностью центров провести данный режим, так и с опасениями докторов и пациентов по поводу возможного большего риска нежелательных явлений выбранной схемы. Это вносит определенные опасения, что пациенты, рандомизированные в группу ифосфамида, могут отличаться от пациентов, рандомизированных в другие группы.

Прежде чем начать исследование, авторы провели несколько симуляций, смоделированных с разной годовой БСВ от 20% до 40%. Причины такого диапазона в БСВ заключаются в том, что до настоящего исследования данные о БСВ для этих схем проспективно не были достаточно описаны. Первоначально авторы приняли решение отказаться от первых двух групп после того, как 50 пациентов были набраны во все группы (2018 г.), и от второй группы после того, как в них были набраны 75 пациентов (2020 г.), основываясь на первичной конечной точке для II фазы. Планировалось включение до 200 случаев в два конечных рукава, но с учетом полученных результатов комитет по контролю данных настоял на закрытии набора и публикации данных.

Что касается общих характеристик (время появления рецидива/прогрессирования, распространенность заболевания) для всех 439 рандомизированных случаев, то у 85% пациентов был первый эпизод прогрессирования: 52% – менее двух лет после завершения первичного лечения, 18% – первичная рефрактерность, 15% – рецидив через 2 и более лет. У большинства (85%) пациентов было метастатическое заболевание (33% – метастазы в легкие). Каждый рукав был сбалансирован по этим характеристикам и пропорционально существенно не отличался от общей когорты.

Медиана БСВ в группе топотекана/циклофосфамида составила 3,5 месяца (95% ДИ 2,1-5,1) и 5,7 месяца (95% ДИ 3,8-6,9) в группе ифосфамида, что соответствует 10% разнице в 6-месячной выживаемости между группами (37% и 47% соответственно). Вероятность того, что БСВ при ифосфамиде лучше, чем при топотекане/циклофосфамиде, составляет 96% (HR=0,73; 95% ДИ 0,51-1,05). Вторичная конечная точка была также достигнута, медиана общей выживаемости (мОВ) составила 10,5 месяца (95% ДИ 7,2-15,0) и 15,4 месяца (95% ДИ 11,3-20,9) для топотекана/циклофосфамида и ифосфамида соответственно. Помимо пятимесячной разницы между группами в медиане ОВ, одногодичная разница ОВ составила 10%. Вероятность того, что ОВ при IFOS лучше, чем при TC, составляет 94% (HR=0,73; 95% ДИ 0,50-1,08). 

При анализе подгрупп в соответствии с возрастом (≤14 и >14 лет) было отмечено, что группа ифосфамида была равноэффективной в обеих группах по сравнению с топотеканом/циклофосфамидом, но наблюдалась очевидная разница для детей (≤14 лет). Также у детей в группе ифосфамида отмечались более высокие показатели качества жизни по сравнению с топотеканом/циклофосфамидом, в отличие от подростков или взрослых.

Что касается оценки безопасности, то для 146 пациентов, включенных в III фазу сравнения, ифосфамид с большей вероятностью вызывал токсичность 3-й степени. Частота фебрильной нейтропении была одинаковой в двух группах, но у пациентов, получающих ифосфамид, чаще встречались инфекции 3 степени. Характерные для высокодозного ифосфамида нежелательные явления (НЯ) ожидаемо встречались чаще, чем в группе топотекана/циклофосфамида: случай энцефалопатии 3 степени (8%) или нарушение функции почек (8%). Если посмотреть на причину выхода из КИ, то в 53% случаев в группе топотекана/циклофосфамида – это прогрессирование, а в группе ифосфамида 22% – прогрессирование и 26% – вследствие НЯ. Но! В группе топотекана/циклофосфамида возможно было снижение доз и продолжение участия в КИ, тогда как в группе с ифосфамидом – нет.

Сравнивая полученные данные с историческим эталоном (исследование COG II фазы), где медиана БСВ и медиана ОВ для данных пациентов была 1,5 и 6,8 месяца соответственно, были получены лучшие результаты в обоих исследуемых рукавах [2]. Результаты в исключенных рукавах были представлены на предыдущих конференциях ASCO – 2019 и 2020 гг. (таблица 1). И в свете полученных результатов их так же важно оценить. В то время как ЧОО для гемцитабина/доцетаксела составляет менее 20%, как гемцитабин/доцетаксел, так и иринотекан/темозоломид имеют лучшую медиану БСВ и ОВ, чем исторический контроль (исследование COG II фазы). В случае иринотекана/темозоломида медиана БСВ приближается к наблюдаемой при высоких дозах ифосфамида. В настоящее время, ввиду особенностей набора пациентов при рандомизации, сказать однозначно, что исключенные режимы хуже, чем высокодозный ифосфамид, невозможно. Поэтому они остаются разумными опциями при выборе схемы лечения рефрактерной/рецидивной саркомы Юинга.

Таблица 1. Сравнение результатов rEECur II/III фаза и COG II фазы.

 ФазаNЧОО, %мБСВмОВСсылки
TC373213,5 мес.
(95% ДИ 2,1-5,1)
10,5 мес.
(95% ДИ 7,2-15,0)
ASCO 2022
IFOS373305,7 мес.
(95% ДИ 3,8-6,9)
15,4 мес.
(95% ДИ 11,3-20,9)
ASCO 2022
COG II phase21284,61,5 мес.
(95% ДИ 1,3-1,8)
6,8 мес.
(95% ДИ 4,8-8,1)
PMID 34496122
GD272123,0 мес.
(95% ДИ 1,6-8,0)
13,7 мес.
(95% ДИ 10,1-23,9)
ASCO 2019
IT2127204,7 мес.
(95% ДИ 3,4-5,7)
13,9 мес.
(95% ДИ 10,6-18,1)
ASCO 2020

Чем это исследование примечательно? Это первое рандомизированное исследование эффективности и безопасности ХТ при рефрактерной и рецидивной саркоме Юинга. Дизайн исследования помог быстро достичь его контрольных точек. Мы увидели, что схема с высокодозным ифосфомидом лучше, чем комбинация топотекана/циклофосфамида, особенно у детей. Но у нас остались другие режимы, которые непосредственно применяются в реальной клинической практике, а именно комбинация иринотекана/темозоломида во вторую линию и гемцитабина/доцетаксела в последующую.

Следующее исследование является продолжением или дополнительным анализом одной из важных работ по эффективности гистотип-специфической неоадъювантной химиотерапии (НАПХТ) [3]. Исследование, которое проводили четыре саркомные группы, сравнивая гистотип-специфическую НАПХТ в группе сарком мягких тканей высокого риска со стандартной химиотерапией, – комбинация доксорубицина и ифосфамида (AI). Финальные результаты исследования были представлены на ASCO 2019. При окончательном анализе и медиане наблюдения 52 месяца не выявлено статистически значимого улучшения (ОВ, ВБП) при гистотип-специфической НАПХТ по сравнению со стандартной AI. Хотя это преимущество было очевидным для всех гистологических подтипов, это не относилось к миксоидной липосаркоме, где два метода лечения казались эквивалентными. Таким образом, это привело к внесению поправки во время третьего промежуточного анализа, чтобы продолжить рандомизацию в когорту миксоидной липосаркомы (AI против трабектедина) [4].

Также был выбран байесовский дизайн исследования, а первичной конечной точкой – выживаемость без прогрессирования (ВБП). С 2017 г. было дополнительно включено еще 36 пациентов, в общей сложности – 101 пациент с миксоидной липосаркомой, которых авторы исследования набрали за 10 лет в 32 саркомных центрах из четырех стран. При медиане наблюдения 66 месяцев пятилетняя ВБП составила 86% в группе трабектедина по сравнению с 73% в группе стандартной химиотерапии (HR 0,60; 95% ДИ 0,24-1,46; р=0,26). Пятилетняя ОВ составляет 88% в группе трабектедина и 90% в группе стандартной химиотерапии (HR 1,20; 95% ДИ 0,37-3,93; р=0,77). ЧОО в группе трабектедина, где предоперационно было выполнено три цикла, составила 6,5%, в то время как при стандартной химиотерапии – 13,2%. Однако во многих исследованиях уже сообщалось, что трабектедин является препаратом, действие которого относительно медленное: три или четыре цикла – это минимальное количество введений, при которых действительно можно зарегистрировать сокращение опухоли.

При оценке безопасности в группе трабектедина были получены ожидаемо значительно лучшие результаты по сравнению со стандартной НАПХТ. Только частота развития гепатотоксичности 1-2 степени в группе с трабектедином была на 23% больше, чем при стандартной НАПХТ (р=0,025), в то время как к группе AI наблюдалась анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени (р<0,001).

Был ли трабектедин лучше стандартной схемы НАПХТ при миксоидной липосаркоме? Нет. Но трабектедин и не уступал стандартной химиотерапии и имел лучший профиль токсичности. Эффективна ли неоадъювантная химиотерапия при миксоидной липосаркоме в целом? Авторами был проведен анализ прогнозируемой и наблюдаемой 5-летней ОВ с помощью сарккулятора, и общая выживаемость пациента с миксоидной липосаркомой была выше среднего и выше порога, который авторы обозначили для общей исследуемой популяции (10-летняя прогнозируемая выживаемость менее 60%). Это наводит на мысль, что, возможно, следует переоценить факторы риска при миксоидной липосаркоме, которые, в частности, используются в сарккуляторах.

В этом году были представлены окончательные результаты исследования IB/II фазы по комбинации ленватиниба и эрибулина при распространенной липосаркоме и лейомиосаркоме (LEADER) [5]. Ранее на основе результатов III фазы эрибулин был одобрен для лечения распространенной липосаркомы во второй или более поздних стадиях лечения и с прогрессированием после антрациклина [6]. Однако первоначально в исследование III фазы были включены пациенты как с липо-, так и с лейомиосаркомой. Авторы настоящего исследования предполагали, что комбинированный режим может добиться большей эффективности у пациентов с L-саркомами. Авторы выбрали ленватиниб в качестве партнера для эрибулина. В исследовании I фазы в Японии монотерапия ленватинибом показала предварительную эффективность при лейомиосаркоме у шести пациентов [7]. Среди этих шести пациентов у одного наблюдался частичный ответ, у четырех заболевание было стабильным более 24 недель.

Для фазы IB конечные точки включали ограничивающую дозу токсичность и рекомендуемую дозу II фазы. В II фазе основной конечной точкой была ЧОО. На основании IВ фазы доза ленватиниба составила 14 мг/сут., а эрибулина – 1,1 мг/м2 в 1, 8 дни. Для II фазы был выбран двухэтапный минимаксный план Саймона: ЧОО на уровне от 5% (H0) до 20% (H1). Промежуточные данные были опубликованы на ASCO 2020, когда 2/3 пациентов прошли хотя бы одну контрольную оценку эффекта. За прошедший период увеличился набор пациентов и период наблюдения, но сохранилось соотношение гистологических групп.

Стоит отметить, что в исследовании 11 пациентов (37%) получали данную комбинацию в качестве терапии первой линии при распространенном заболевании. Что касается нежелательных явлений, то наиболее распространенными отклонениями 3-4 степени были ладонно-подошвенный синдром, нейтропения, гипертензия, протеинурия и фебрильная нейтропения. Все эти НЯ были преодолены либо снижением дозы, либо ее прерыванием. ЧОО составила 20% (6/30 пациентов): частичный ответ – 6/30, стабилизация заболевания – 21/30. Если посмотреть на пациентов, у которых был достигнут частичный ответ, то эти показатели совпадают с теми, что были представлены в 2020 году. Это означает, что за последние два года новых пациентов с частичным ответом не было. Другой вопрос – важен ли частичный ответ, когда мы не можем излечить, но можем продлить жизнь? Соответственно, правильно ли была выбрана конечная первичная точка? Не было статистически значимых различий по ЧОО для тех, кто получает схему в качестве первой линии лечения или последующей. У 23 (77%) из 30 пациентов «отсутствие роста» по сути можно расценивать как наилучший достигнутый эффект.

При анализе ВБП и стратификации по гистологическому типу опухоли или линии лечения медиана ВБП для лейомиосаркомы составила 8,56 месяца, а для липосаркомы – 11,36 (p=0,68). У тех, кто получал комбинацию в качестве терапии первой линии, медиана ВБП составила 16 месяцев, а в качестве более поздней линии – 8,56 (p=0,41). Таким образом, эти два показателя не отличались статистически значимо. При стратификации ОВ по гистологическому типу в случае лейомиосаркомы наблюдалась значительно более длительная ОВ по сравнению с липосаркомой, при этом медиана ОВ при лейомиосаркоме не достигнута, а медиана ОВ при липосаркоме составила 23,6 месяца (p=0,032). Возможно, это объясняется тем фактом, что 40% получили комбинацию в первую линию.

При непрямом сравнении с исследованием фазы III монотерапии эрибулином ЧОО значительно отличается – 20% и 4%, как и мВБП и мОВ (8,5 и 2,6 мес.; 27,1 и 13,5 мес.) [8]. Но, конечно, это сравнение надо делать очень осторожно. Помимо количества пациентов и рандомизации, в исследовании LEADER 64% пациентов получили исследуемую комбинацию в качестве поздней линии терапии, тогда как в исследовании Schoffski и соавт. в 100% случаев терапия эрибулином была в более поздние линии. Несмотря на то, что исследование LEADER достигло своей первичной конечной точки, показало длительно сохраняющейся эффект на лечение и управляемый профиль токсичности при лечении распространенной липо- и лейомиосаркоме, достаточно убедительными полученные данные не выглядят. ЧОО, судя по всему, плохо коррелирует с выживаемостью исследуемой популяции пациентов. И мы опять же возвращаемся к адекватности выбранной конечной точки, ИП и гомогенности по гистологическим подтипам. Так, при подгрупповом анализе лейомиосаркомы того же исследования III фазы медиана ОВ составила 12,7 и 13,0 месяцев для эрибулина и дакарбазина соответственно (HR=0,93; 95% ДИ 0,71-1,20; р=0,57), а медиана ВБП – 2,2 и 2,6 месяца (HR=1,07; 95% ДИ 0,84-1,38; р=0,58), ЧОО – 5 и 7%. Т.е. эффективность эрибулина у пациентов с лейомиосаркомой была сравнима с дакарбазином, в то время как при липосаркоме медиана ОВ составила 15,6 и 8,4 месяца (HR=0,51; 95% ДИ 0,35-0,75; p<0,001), а ВБП – 2,9 и 1,7 месяца (HR=0,52; 95% ДИ 0,35-0,78; p=0,0015). Поэтому имеет смысл исследовать в дальнейшем эту комбинацию с разделением гистологических подтипов и с корректировкой дизайна исследования.

И перейдем к последнему исследованию II фазы по оценке эффективности палбоциклиба при распространенной саркоме и сверхэкспрессии CDK4, за исключением дедифференцированной липосаркомы (исследование Испанской саркомной группы) [9]. В более чем 90% высоко(хорошо)-дифференцированных и дедифференцированных липосаркомах наблюдается амплификация CDK4 [10]. И уже имеется несколько работ по эффективности ингибиторов CDK4 при дедифференцированной липосаркоме: палбоциклиб (60 пациентов) – мВБП 17,9 недель, абемациклиб (30 пациентов) – мВБП 30,4 недель [11]. Интересно было бы посмотреть эффективность ингибиторов при других гистологических подтипах, где также выявляется сверхэкспрессия CDK4. Таким образом, было разработано исследование II фазы для изучения палбоциклиба при распространенной прогрессирующей саркоме, сверхэкспрессии в CDK4 и отсутствии сверхэкспрессии в CDKN2A. Не было никаких ограничений по подтипу саркомы, исключались только дифференцированная липосаркома, ангиосаркома и рабдомиосаркома. В анамнезе должна быть, по крайней мере, одна предшествующая линия, и всем пациентам до начала лечения обязательно выполнялась биопсия для оценки экспрессии генов CDK4 и CDKN2A. В период с декабря 2018 г. по ноябрь 2021 г. набрано 214 пациентов, собрано 236 образцов опухолей (141 – архивный материал, 95 – набран во время скрининга). Исследуя весь материал, в итоге в исследование, согласно критериям отбора, были включены 22 пациента, в основном больные с лейомиосаркомой (23%, 5/22).

Показатель 6-месячной ВБП составил 30% (95% ДИ: 9/51). Медиана ВБП составила 4,2 месяца (0,9-7,4), а медиана общей выживаемости – почти один год – 11,9 месяца (8,3-15,4). Что касается ЧОО – частичных ответов не наблюдалось, у 50% (11/22) – стабилизация заболевания. Среди всех гистологических подтипах при лейомасаркоме и солитарной фиброзной опухоли были самые длительные случаи ВБП (таблица 2). Выявлена корреляция между медианой ВБП и ОВ с уровнем экспрессии CDK4: мВБП составила 5,9 и 1,9 месяца (р=0,046), мОВ – 15,5 и 10,6 месяца (р=0,047) в пользу случаев со сверхэкспрессией CDK4. Есть несколько важных моментов в обсуждении этого исследования. Во-первых, следует поблагодарить команду авторов за попытку проведения сложного и дорогостоящего по скринингу и набору исследования. Так, продемонстрирована корреляция между экспрессией CDK4 и ВБП/ОВ при различных гистотипах сарком. И второй вопрос: ингибирование CDK4 – и что дальше? Активный компаратор или плацебо? Ингибиторы CDK4/6 не одобрены FDA для лечения сарком, и мы только в самом начале пути достоверной оценки роли и места этой опции в лечении диссеминированных сарком.

Таблица 2. ВБП при различных гистологических подтипах сарком со сверхэкспрессией CDK4.

Гистологический типВБП (мес).
СФО13,3
Миксофибросаркома3,8
Лейомиосаркома14,03/13,7/5,6
NOS5,9
Миофибробластическая опухоль7,3
Остеосаркома4,2/4,3
Миксоидная липосаркома4,1/4,2
Недифференцированная плеоморфная саркома5,4

Источники:

  1. Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 17; abstr LBA2).
  2. Collier AB 3rd, et al. Outcome of patients with relapsed or progressive Ewing sarcoma enrolled on cooperative group phase 2 clinical trials: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec; 68(12): e29333.
  3. Gronchi A, et al. Neoadjuvant Chemotherapy in High-Risk Soft Tissue Sarcomas: Final Results of a Randomized Trial From Italian (ISG), Spanish (GEIS), French (FSG), and Polish (PSG) Sarcoma Groups. J Clin Oncol. 2020 Jul 1; 38(19): 2178-2186.
  4. Gronchi A, et al. Neoadjuvant chemotherapy in high-risk soft tissue sarcomas: Results of the expanded cohort of myxoid liposarcoma of the randomized clinical trial from the Italian Sarcoma Group (ISG), the Spanish Sarcoma Group (GEIS), the French Sarcoma Group (FSG), and the Polish Sarcoma Group (PSG). J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 16; abstr 11508).
  5. Tom Wei-Wu Chen, et al. A phase Ib/II study of the combination of lenvatinib (L) and eribulin (E) in advanced liposarcoma (LPS) and leiomyosarcoma (LMS) (LEADER): Efficacy updates. J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 16; abstr 11506).
  6. Demetri GD, et al. Activity of Eribulin in Patients With Advanced Liposarcoma Demonstrated in a Subgroup Analysis From a Randomized Phase III Study of Eribulin Versus Dacarbazine. J Clin Oncol. 2017 Oct 20; 35(30): 3433-3439.
  7. Nakamichi S, et al. A phase 1 study of lenvatinib, multiple receptor tyrosine kinase inhibitor, in Japanese patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Dec; 76(6): 1153-61.
  8. Schöffski P, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2016 Apr 16; 387(10028): 1629-37.
  9. Phase II trial of palbociclib in advanced sarcoma overexpressing CDK4 gene excluding dedifferentiated liposarcoma (DD LPS): A study from the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS). J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 16; abstr 11511).
  10. Dickson MA, et al. Progression-Free Survival Among Patients With Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4 Inhibitor Palbociclib: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016 Jul 1; 2(7): 937-40.
  11. Perez M, Muñoz-Galván S, Jiménez-García MP, Marín JJ, Carnero A. Efficacy of CDK4 inhibition against sarcomas depends on their levels of CDK4 and p16ink4 mRNA. Oncotarget. 2015 Dec 1; 6(38): 40557-74.

Автор: Тарарыкова Анастасия Алексеевна
Врач-онколог отдела общей онкологии НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, эксперт Восточно-европейской саркомной группы и Ассоциации специалистов по изучению сарком, Москва

Источник: RosOncoWeb