Новости

Онколог Ирина Жук (Rare Cancers/Редкие Опухоли) опубликовала у себя в телеграм-канале обзор на актуальные данные на конец 2024 года по эффективности иммунотерапии при саркомах, основываясь на публикации ASCO Educational Book.

Саркомы считаются иммунологически “холодными” опухолями с иммуносупрессивным микроокружением – сниженнным количеством Т-лимфоцитов, повышением H1F1α, макрофагов и нейтрофилов. Однако, исследователи в последующем выделили подтипы сарком с высокой мутационной опухолевой нагрузкой (TMB-H), высокой экспрессией PD-L1, наличием третичных лимфоидных структур (TLS) в своем микроокружении , демонстрирующих чувствительность к иммунотерапии.

Чек-пойнт ингибиторы

Наиболее изучены PD1\PD-L1 ингибиторы и CTLA4. Среди всех ингибиторов впервые на саркомах был изучен пембролизумаб в исследованииSARC-028. В каждую когорту включалось по 10 пациентов (10 – с недифференцированной плеоморфной саркомой, 10 – с дедифференцированной липосаркомой, 10 – с лейомиосаркомой, 10 – с синовиальной саркомой, 10 – с костными саркомами (Юинга, остеосаркомой, хондросаркомой). Частота объективных ответов составила 18%, с наибольшей эффективностью при недифференцированной плеоморфной саркоме (4\10) и дедифференцированной липосаркоме (2\10).

Исследование 2 фазы AcSE продемонстрировало частоту объективных ответов в 50% и 25% при альвеолярной саркоме и SMARCA4-дефицитной саркомой. 2 полных ответа зарегистрировано у пациентов с альеволярной саркомой и эпителиоидной саркомой.

В терапии костных сарком иммунотерапия не продемонстрировала сколько-нибудь значимой клинической эффективности – в SARC-028 ЧОО составила только 5% . В исследовании PROMO также были получены негативные результаты – терапия пембролизумабом у 12 пациентов с остеосаркомой не привела к клинической пользе, и исследование было преждевременно завершено. Также в педиатрическом исследовании I/II фазы на фоне терапии пембролизумабом при PD-L1-позитивных опухолях (остеосаркома и саркома Юинга) было зарегистрировано 3 частичных ответа среди 33 пациентов с саркомой.

Комбинации чек-пойнт ингибиторов

В исследовании Alliance, где изучалась комбинация ниволумаба и ипилимумаба, ЧОО составила 16% , среди ответчиков были пациенты с лейомиосаркомой, миксофибросаркомой, недифференцированной плеоморфной саркомой и ангиосаркомой. В расширенной когорте ЧОО составила 14% для недифференцированной плеоморфной саркомы и дедифференцированной саркоме.

Исследование DART подтвердило эффективность данной комбинации для ангиосарком с ЧОО 25%.

Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба также показала похожие результаты.

Новый противоопухолевый агент интерлейкин-2 bempegaldesleukin в комбинации с ниволумабом также продемонстрировал схожую эффективность при недифференцированной плеоморфной саркоме и ангиосаркоме. PD-L1 экспрессия и наличие CD-8 Т-лимфоцитов коррелировало с лучшим ответом на терапию.

Локальная терапия

Неоадъювантная лучевая терапия в комбинации с иммунотерапией показала свою эффективность при недифференцированной плеоморфной саркоме.

Изолированная перфузия конечности – местное введение высоких доз химиотерапии. Два успешных клинических случая пациентов с рецидивирующей миксофибросаркомой после перфузии пембролизумабом привели к инициации клинического исследования(NCT04332874).

Talimogene laherparepvec (T-VEC) – онколитический вирус, доставляемый напрямую в опухоль, одобрен для лечения метастатической меланомы. Вторая фаза КИ продемонстрировала эффективность комбинации T-VEC+пембролизумаб с ЧОО 35% с медианой длительности ответа в целых 56.1 недель у пациентов с распространенной саркомой.

Комбинация чек-пойнт ингибиторов с химиотерапией

Имеющиеся данные показывают, что добавление иммунотерапевтических препаратов способствует увеличению эффективности стандартной химиотерапии.

В исследовании Pollack et al. добавление пембролизумаба к доксорубицину существенно увеличило показатель общей выживаемости – 27 мес в группе комбинации.

В похожем исследовании Livingstone et al. показатели были чуть более скромными, но также лучше, чем терапия доксорубицином в монорежиме (мВБП и мОВ 5.7 мес + 17 мес).

Исследование PEMBROSARC продемонстрировало неважные результаты эффективности пембролизумаба в комбинации с низкодозным циклофосфамидом . Частичный ответ был достигнут у 9 пациентов ( 5 – с дедифференцированной липосаркомой, 3 – с эпителиоидной саркомой и 1 случая лейомиосаркомы).

Недавний ретроспективный анализ исследования NiTraSarc выявил неплохие результаты эффективности трабектедина с ниволумабом в терапии сарком.

Исследование SAINT , изучавшее комбинацию ниво+ипи+ трабектедин , продемонстировало впечатляющие результаты , в том числе несколько полных ответов , DCR 87.3%, ЧОО 19%. Другие чек-пойнты в комбинации с трабектедином не показали достаточной эффективности – авелумаб (ЧОО, 13%) или дурвалумаб (ЧОО, 7%).

Таргетная терапия + иммунотерапия

Исследование ImmunoSarc (сунитиниб+ниволумаб): ЧОО 22% с 18-месячной общей выживаемостью 100% для пациентов, достигших частичный ответ (Альволярная саркома [n = 2], ангиосаркома [n = 1], экстраскелетная миксоидная саркома [n = 1], синовиальная саркома [n = 1]).  Полный ответ наблюдался у пациента с ангиосаркомой.

Пембролизумаб+акситиниб продемонстрировал впечатляющие результаты для альвеолярной саркомы – ЧО у 54.5% , стабилизация у 18%.

Пилотное исследование пембролизумаба с ленватинибом показало обнадеживающую эффективность в виде частичных ответов при остеосаркоме, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, ангиосаркоме и синовиальной саркоме.

Значимые ответы были отмечены в исследовании ниволумаба с кабозантинибом у пациентов с ангиосаркомой (Alliance A091902) – ЧОО составила 59%, включая 2 полных ответа. мОВ не достигнута.

Адоптивная клеточная терапия

Наибольший успех здесь имеет адоптивная терапия к MAGE-A4. MAGE A4, NY-ESO1 являются раково-тестикулярными антигенами, которые часто экспрессиру.тся в саркомах, чаще в синовиальной саркоме и миксоидной круглоклеточной липосаркоме. Исследование Spearhead-1 , включавшее пациентов с HLA-A*02 гаплотипом и экспрессией  MAGE-A4, продемонстрировало наиболее впечатляющие результаты в терапии предлеченных пациентов с синовиальными саркомами . Частота объективных ответов составила 39%.

CAR-T терапия

В КИ I/II фазы, изучающее HER2-специфичную CAR-T клеточную терапию у пациентов с остеосаркомой, медиана общей выживаемости составила 10.3 мес. Дальнейшее изучение этой терапии у 10 пациентов с саркомами продемонстрировало одногодичную общую выживаемость в 60%, включая один полный ответ.

На данный момент идут исследования, направленные на мишень GD2 (ClinicalTrials.gov : NCT03373097, NCT05080790), есть позитивные результаты для диффузных срединных глиом и глиобластом.

Вакцины

Несколько разных вакцин было изучено в терапии сарком, но клинической пользы не получено.

В целом, по имеющимся данным, любая саркома может ответить на иммунотерапию, однако если просмотреть все исследования с чек-поинтами для сарком, то можно заметить, что в числе наиболее иммуночувствительных сарком всегда числится недифференцированная плеоморфная саркома, дедифференцированная липосаркома и ангиосаркома (преимущественно, кожная). Поэтому в зарубежных рекомендациях во второй и последующих линиях (но лучше не стоит откладывать применение иммунотерапии на 3+ линию, принимая во внимание особенности ее действия), можно использовать иммунотерапию для недифференцированной плеоморфной саркомы, ангиосаркомы и дедифференцированной саркомы.

Экспрессия PD-L1 в большинстве случаев не коррелирует с ответом на чек-пойнты. Определение мутационной опухолевой нагрузки – довольно дорогой метод, а высокий ее показатель, предсказывающий ответ на иммунотерапию, встречается при саркомах крайне редко. С микросателлитной нестабильностью похожая история.

Источник: Телеграм-канал Rare Cancers/Редкие Опухоли